一文读懂 黑色素瘤的（另行）辅助治疗

丹麦临床审计数据分析所的 van Zeijl 同类标准型对皮肤癌的（一新）特别设计外科切除术顺利启动了系统综述，文章刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于皮肤癌，其发小儿数万人仍逐年增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期小儿患的 5 年适可不环境数万人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期小儿患的 1 年适可不环境数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期小儿患，切除术仍是外科切除术的基石，但无论如何改进术式，仅仅使用切除术都不太可能更为进一步提较低适可不环境数万人，必须来使特别设计外科切除术手段。

系统靶向外科切除术和抗体疗法已被表明有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除皮肤癌的具体 II/III 期乳癌，以审核（一新）特别设计外科切除术对较低风险皮肤癌的。

特别设计外科切除术

特别设计外科切除术的乳癌主要之外在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适可不环境数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的小儿患，部分乳癌针对较低风险 II 期小儿患或 IV 期小儿患。外科切除术手段有数化疗、抗体外科切除术、类似物、抗击生素、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见图 1）。

图 1 皮肤癌系统外科切除术的发展

1． 化疗

尽管反可不数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性皮肤癌的准则外科切除术方案，中位适可不环境为 5.6～11 同月。由于既往数据分析样本量更为大，DTIC 和 MTIC 的还有待更为进一步数据分析。

2． 抗体外科切除术

抗体疗法是通过激活小儿患抗体系统、增强抗体；也来对抗击肺癌，广泛可不用大环境很好。由于皮肤癌是抗体原性最强的肺癌之一，近数十年该各个领域数据分析广泛， 1995 年类似物 a（IFNa）被许可用作特别设计外科切除术，2011 年开始抗体原位类固醇逐渐兴起，这些抗体疗法有更为好的反可不数万人、更为长的无小儿适可不环境（PFS）和总适可不环境（OS）。

1) 类似物

IFNa 外科切除术末期皮肤癌的敏感度并未取得表明，FDA 许可 IFNa 用作特别设计外科切除术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对照 测试（RCT），该测试推测较低剂量 IFNa 并不需要缩短无住院适可不环境（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对更为大（n = 280）且数据分析推测制剂神经毒素很强。之前的 RCTs 和其他数据分析都无法表明 IFNa 能缩短远期无转移适可不环境（DMFS）和 OS。

该制剂长期存在异议的另一个原因就是其轻微的神经毒素发挥作用轻微降低了小儿患的适可不环境质量。未来数据分析可不致力于识别受益于 IFN 外科切除术的亚组人群，以避免无获利人群接受过分的外科切除术。迄今为止注意到选择性（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡标准型小儿患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利启动或同步进行的较低风险皮肤癌特别设计外科切除术的 III 期乳癌

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b对照观察性数据分析站起OS, RFS, QoL, 神经毒素情况下R启动间隔时间20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹抗击小儿原体

对照1年较低剂量重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 神经毒素

情况下

C

启动间隔时间

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹抗击小儿原体

对照

低剂量

站起

OS, RFS, QoL, 神经毒素

情况下

F

启动间隔时间

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母抗击小儿原体

对照

1 年较低剂量重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 神经毒素

情况下

R

启动间隔时间

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母抗击小儿原体

对照

低剂量

站起

OS, RFS

情况下

R

启动间隔时间

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹抗击小儿原体和低剂量匹配纳武抗击小儿原体

对照

1 年纳武抗击小儿原体和低剂量匹配伊匹抗击小儿原体

站起

OS, RFS

情况下

C

启动间隔时间

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

对照

低剂量

站起

OS, RFS, QoL, 安全性

情况下

C

启动间隔时间

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

处理事件

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

对照

低剂量

站起

OS, RFS, 安全性

情况下

C

启动间隔时间

2018

备注

R-动员，C-关闭，F-启动，PEG-选择性化，IFN-类似物，

OS-总适可不环境，RFS-无住院适可不环境，QoL-适可不环境外科切除术

2) 抗击生素

皮肤癌抗击生素可诱导持续性的抗体反可不以阻止转移。皮肤癌细胞会表约达多种完全相同的具体抗击原，最理想的抗击生素是能值得注意所有具体抗击原供抗击原递呈细胞会（APC）识别并诱导充分的抗体；也。早期抗击原异质性和诱导的化学疗法相对较弱，此时抗击生素可能更为好地发挥发挥作用。

利用complex细胞会产生的抗击生素是值得注意的有意识外科切除术，但提纯这些抗击生素耗时很长，这给同种都是抗击生素的广泛可不用留下了内部空间。既往乳癌推测迄今为止的同种都是抗击生素的欠佳，有些甚至可能有害，而complex抗击生素大环境很好，2014 年 Wilgenhof 等利用complex树突状细胞会（DC）外科切除术 III/IV 期术后小儿患，6.4 年中位随访期过后有 1/3 小儿患无小儿适可不环境且超过 50% 的小儿患存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

细胞会神经毒素 T 细胞会具体抗击原 4（CTLA-4）是抗体原位受体类固醇，CTLA-4 相结合 APC 能抑制 T 细胞会机能，进而削弱小儿患自身的抗体反可不。伊匹抗击小儿原体可以阻断 CTLA-4 发挥作用，促进 T 细胞会再造和增殖。临床医师需要举动伊匹抗击小儿原体的副发挥作用，最常见的不良反可不有数发烧、细菌性、内分泌系统副反可不（如垂体机能变差、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹抗击小儿原体显著提较低 III-IV 期小儿患中位 OS，28.5% 的小儿患疾小儿取得了管控。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹抗击小儿原体用作 III 和 IV 期不可切除皮肤癌小儿患的外科切除术。迄今为止有数项乳癌仍在顺利启动，以数据分析完全相同剂量伊匹抗击小儿原体针对完全相同有系统小儿患的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会表面的 T 细胞会共抑制受体。正常人组织中 PD-1 与其金属离子 PD-L1 相结合后并不需要抑制过度的抗体；也，保持稳定抗体耐受。皮肤癌细胞会表约达 PD-L1 并不需要抑制 T 细胞会再造和增殖，抗击 PD-1 抗击体并不需要阻断这一发挥作用。

相比较伊匹抗击小儿原体，抗击 PD-1 抗击体的副发挥作用较少频发但神经毒素相当，主要的副发挥作用有数发烧、细菌性、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾小儿、肾炎、肾机能变差以及咳嗽、瘙痒症等皮肤神经毒素反可不。

2015 年 EMA 许可抗击 PD-1 抗击体纳武抗击小儿原体和帕母抗击小儿原体用作外科切除术不可切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 许可联合广泛可不用纳武抗击小儿原体和伊匹抗击小儿原体外科切除术末期皮肤癌。数据分析表明纳武抗击小儿原体显著提较低 BRAF 野生标准型小儿患的 OS 和 PFS，随后该中心组织起来了数项具体乳癌比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体用作可切除末期皮肤癌小儿患的，迄今为止测试仍在顺利启动。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的皮肤癌小儿患长期存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原再造蛋白激酶（MAPK）通路在细胞会增殖中发挥关键发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

数据分析推测 BRAF 类固醇威罗菲尼和约达拉菲尼并不需要持续性 III-IV 期 BRAF 基因突变的小儿患产生浓烈的；也，但 6～8 同月后小儿患会出现MRSA和疾小儿进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因突变（参见图 2）。

联合广泛可不用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并不需要缩短 PFS 和 OS，增加反可不数万人。常见的制剂副反可不有数关节痛、疲劳、皮肤小儿、恶心和发烧，BRAF 类固醇还能持续性肤损害，如咳嗽、荧光、过度1]，甚至皮肤。

图 2 BRAF 类固醇频发MRSA的原理

一新特别设计外科切除术

一新特别设计外科切除术不仅能改善实体的预后，还能提较低切除术切除数万人和大面积管控数万人，其并不需要通过系统对反可不和术后解剖顺利启动审核，对一新特别设计外科切除术不；也的小儿患可以换成更为合适的处理事件。较低风险皮肤癌的一新特别设计外科切除术还处在早期阶段，以抗体外科切除术兼有，有数类似物、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，具体乳癌仍在顺利启动中。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿原体，2016 年被许可用作外科切除术末期皮肤癌。T-VEC 并不需要在细胞会中复制并诱发这些细胞会产生粒细胞会-细胞内会集落诱发因子（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（一新）特别设计外科切除术在末期皮肤癌的很好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期乳癌的证明结果，鉴于前期测试观察到的不良事件轻微影响小儿患孤独质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要看重适可不环境质量的审核。

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出版人： 汪宇慧