一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗法

荷兰诊断核算研究者所的 van Zeijl 不够进一步对胃癌的（另行）利用于用药开展了的系统流行病学，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于胃癌，其发病率仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年存活率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年存活率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，治疗仍是用药的基石，但无论如何修改术式，无论如何采用治疗都很难进一步提不够高存活率，必须利用利用于用药手段。

的系统靶向用药和免疫细胞会疗法已被证明有效，研究者者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可外科手术胃癌的特别 II/III 期诊断试验，以检验（另行）利用于用药对不够预防性胃癌的。

利用于用药

利用于用药的诊断试验主要集里面在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活率 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部分诊断试验针对不够预防性 II 期病变或 IV 期病变。用药方式包括疗程、免疫细胞会用药、趋化特异性、促生素、促 CTLA-4 病原体、促 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 肽（参见布 1）。

布 1 胃癌的系统用药的发展

1． 疗程

尽管催化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌胃癌的标准用药方案，里面位存活为 5.6～11 月初。由于既往研究者样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 免疫细胞会用药

免疫细胞会疗法是通过介导病变免疫细胞会的系统、进一步减少免疫细胞会并不需要的话来对促癌症，应用前景较好。由于胃癌是免疫细胞会原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究者普遍， 1995 年趋化特异性 a（IFNa）被核准用以利用于用药，2011 年开始免疫细胞会检查点肽逐渐兴起，这些免疫细胞会疗法有极不够高的催化率、不够长的无病存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 趋化特异性

IFNa 用药中期胃癌的效果并未得到证明，FDA 核准 IFNa 用以利用于用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试验（RCT），该试验揭示不够高抗抑郁药 IFNa 必须延至无复发存活（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较大（n = 280）且研究者揭示抑制剂口服很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能证明 IFNa 能延至远期无移往存活（DMFS）和 OS。

该抑制剂存在争议的另一个原因就是其导致的口服发挥作用导致减低了病变的存活质量。未来研究者应积极参与识别受益于 IFN 用药的亚组人群，以能避免无获益人群接受不必要的用药。迄今推测树脂（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就开展或已开展的不够预防性胃癌利用于用药的 III 期诊断试验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b折衷观察性研究者站起OS, RFS, QoL, 口服完全R开展小时20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹他汀

折衷1年不够高抗抑郁药重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 口服

完全

C

开展小时

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹他汀

折衷

结果显示

站起

OS, RFS, QoL, 口服

完全

F

开展小时

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母他汀

折衷

1 年不够高抗抑郁药重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 口服

完全

R

开展小时

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母他汀

折衷

结果显示

站起

OS, RFS

完全

R

开展小时

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹他汀和结果显示比如说纳武他汀

折衷

1 年纳武他汀和结果显示比如说伊匹他汀

站起

OS, RFS

完全

C

开展小时

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

折衷

结果显示

站起

OS, RFS, QoL, 可靠度

完全

C

开展小时

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理事件

1 年多达拉菲尼或曲美替尼

折衷

结果显示

站起

OS, RFS, 可靠度

完全

C

开展小时

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-开展，PEG-树脂化，IFN-趋化特异性，

OS-总存活，RFS-无复发存活，QoL-存活用药

2) 促生素

胃癌促生素可可借但会有的免疫细胞会催化以阻止移往。胃癌细胞会表多达多种各有不同的特别上皮细胞会，最理想的促生素是能举例来说所有特别上皮细胞会供上皮细胞会递呈细胞会（APC）识别并可借充分的免疫细胞会并不需要的话。早期上皮细胞会异质性和可借的免疫细胞会可借相对较弱，此时促生素可能会不够好地发挥发挥作用。

利用自体细胞会造成了的促生素是典型的个体化用药，但催化这些促生素耗时很长，这给同种异体促生素的应用留下了空间。既往诊断试验揭示迄今的同种异体促生素的欠佳，有些甚至可能会有害，而自体促生素前景较好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞会（DC）用药 III/IV 期术后病变，6.4 年里面位随访期之后有 1/3 病变无病存活且至少 50% 的病变幸存。

3) 促 CTLA-4 病原体

细胞会口服 T 细胞会特别上皮细胞会 4（CTLA-4）是免疫细胞会检查点受体肽，CTLA-4 结合 APC 能可借 T 细胞会功能，进而削弱病变自身的免疫细胞会催化。伊匹他汀可以阻碍 CTLA-4 发挥作用，促成 T 细胞会活化和增殖。诊断医师并不需要警惕伊匹他汀的副发挥作用，最罕见的不良催化包括高血压、结肠炎、肾上腺的系统副催化（如输卵管机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项结果显示 III 期 RCTs 皆揭示伊匹他汀值得注意提不够高 III-IV 期病变里面位 OS，28.5% 的病变疾病得到了依靠。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹他汀用以 III 和 IV 期不可外科手术胃癌病变的用药。迄今有数项诊断试验仍在开展，以研究者各有不同抗抑郁药伊匹他汀针对各有不同依此病变的。

4) 促 PD-1 病原体

程序性丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会表面的 T 细胞会共可借受体。较长时间组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必须可借过度的免疫细胞会并不需要的话，维持免疫细胞会耐受。胃癌细胞会表多达 PD-L1 必须可借 T 细胞会活化和增殖，促 PD-1 病原体必须阻碍这一发挥作用。

远比伊匹他汀，促 PD-1 病原体的副发挥作用较少愈演愈烈但口服相当，主要的副发挥作用包括高血压、结肠炎、肝炎甚至脑肿瘤、肾上腺疾病、肾炎、肝功能减退以及红斑、瘙痒症等指甲口服催化。

2015 年 EMA 核准促 PD-1 病原体纳武他汀和帕母他汀用以用药不可外科手术的 IIIc 和 IV 期胃癌，年初 FDA 核准联合应用纳武他汀和伊匹他汀用药中期胃癌。研究者证明纳武他汀值得注意提不够高 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别诊断试验比较促 PD-1 病原体与促 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及促 PD-1 病原体用以可外科手术中期胃癌病变的，迄今试验仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 肽

达 50% 的胃癌病变存在 BRAF 变异，变异与日照有关。介导的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过介导丝裂原活化蛋白嘌呤（MAPK）通道在细胞会增殖里面发挥关键性发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通道河口的半胱氨酸嘌呤。

研究者揭示 BRAF 肽威罗菲尼和多达拉菲尼必须持续性 III-IV 期 BRAF 变异的病变造成了强烈的并不需要的话，但 6～8 月初后病变但会再次出现病毒性和疾病进展，这种病毒性部分是由于 BRAF 再次介导或 MEK 变异（参见布 2）。

联合应用 BRAF 肽和 MEK 肽必须延至 PFS 和 OS，减少催化率。罕见的抑制剂副催化包括关节痛、呼吸困难、肥大、恶心和高血压，BRAF 肽还能持续性肤损害，如红斑、光敏、过度角化，甚至指甲。

布 2 BRAF 肽愈演愈烈病毒性的理论

另行利用于用药

另行利用于用药不仅能有所改善实质上的预后，还能提不够高治疗外科手术率和连续性依靠率，其必须通过监测催化和术后病理学开展检验，对另行利用于用药不并不需要的话的病变可以改用不够合适的处理事件。不够预防性胃癌的另行利用于用药还处在早期阶段，以免疫细胞会用药偏重于，包括趋化特异性、促 CTLA-4 病原体、促 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，特别诊断试验仍在开展里面。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准用以用药中期胃癌。T-VEC 必须在细胞会里面复制并刺激这些细胞会造成了粒细胞会-巨噬细胞会集落刺激特异性（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）利用于用药在中期胃癌的较好引起了普遍的非议，大家都在翘首期待 III 期诊断试验的验证结果，鉴于中期试验观察到的不良事件导致影响病变家庭质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视存活质量的检验。

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撰稿人： 汪宇慧